El mejor conocimiento de las raíces genéticas de la enfermedad está ayudando a crear nuevas herramientas de diagnóstico y fármacos “ a la medida”.

Tenían 43 y 42 años y cánceres de mama en estadíos similares. Charo R. y Sara M. fueron tratadas el mismo año, en el mismo hospital de Barcelona y con el protocolo indicado para ese tipo de tumor. Sin embargo, acabaron teniendo un final diferente: una respondió a los fármacos y hoy vive libre de la enfermedad y la otra falleció hace varios años. ¿Por qué tratamientos que curan a unos pacientes fallan en otros con tumores parecidos? La explicación hay que buscarla en los genes y sus particularidades.

"Hoy sabemos que ésta es una enfermedad de los genes", explica el dr. Joaquim Bellmunt, director de Oncología Médica del Instituto Oncológico Teknon. “Dicho de otro modo, se desarrolla por alteraciones genéticas que permiten que una célula sana se convierta en cancerosa.

A veces, esas alteraciones se transmiten de padres a hijos. Es lo que le ocurre a las mujeres que heredan formas mutadas de los genes BRCA1 o BRCA 2 (en el 5% de los tumores mamarios), que aumentan el riesgo de cáncer de mama en más de un 70% y el de ovario en un 50%. Sin embargo, en la gran mayoría de los casos, los cánceres se originan por mutaciones adquiridas, derivadas de la acción de agentes ambientales: productos químicos, polución, dieta, radiación UV, tabaco... Saber qué genes alterados –mutados, silenciados, duplicados– están implicados en un cáncer es el primer paso para hallar mejores métodos de detección y diseñar tratamientos que actúen allí donde nace el tumor”, asegura el experto.

Pero si el cáncer es una enfermedad genética, lo es de un modo insólito. Mientras que el resto de las enfermedades genéticas (como la hemofilia) suelen estar asociadas a una o dos mutaciones, un cáncer puede involucrar a centenares de ellas y a enormes cantidades de material genético reorganizado. Aún más curioso: en lugar de reducirles funciones, esas alteraciones otorgan a las células cancerígenas auténticos superpoderes, que les permiten camuflarse y escapar al control de las defensas, proliferar en todo tipo de tejidos y hacerse inmortales. “Para hacerlo todavía más complicado, las alteraciones genéticas que se ven en un tumor son diferentes de las que se observan en otro paciente que tenga el mismo”, explica el dr. Bellmunt.

NUEVA TECNOLOGÍA

Ante ese panorama que se antoja inabarcable, surgen dos preguntas: ¿cómo saber qué genes están implicados en un tumor? ¿Habría que tratar cada uno de forma específica? Aunque parezca increíble, las respuestas están empezando a llegar a un ritmo acelerado. El paso de gigante ha llegado de manos de una nueva tecnología –llamada de microarrays–, en la que sistemas robotizados permiten analizar miles de genes o de proteínas de una sola vez e identificar las mutaciones más comunes asociadas a cada tipo de tumor.

“Con esta tecnología, podemos analizar hasta 40.000 genes o proteínas en cada tumor concreto”, explica el doctor Joseph A. Sparano, director de la Unnidad de Evaluación de la Mama en el Montefiore- Einstein Cancer Center de Nueva York (EE.UU.), uno de los más avanzados del mundo en la especialidad. “El método del perfil genético está revolucionando la terapia del cáncer porque, además de identificar nuevas “dianas terapéuticas”, abre la puerta a la creación de biomarcadores y kits diagnósticos capaces de ser utilizados en la práctica clínica”, insiste. “Ya no se trata de combatir los tumores a cañonazos, como ocurre con la quimioterapia, que destruye células sanas junto con las tumorales, sino de actuar directamente en la vía molecular que permite que se desarrolle el tumor”, señala el dr. Bellmunt. A medida que avancemos en ese campo, la quimioterapia irá perdiendo terreno. “Mientras tanto, estamos utilizándola de forma más selectiva y segura que antes, y con mejores resultados”, concluye.

GENERAR RESISTENCIA

Por ejemplo, tests genéticos (como el Oncotype DX) permiten identificar ahora a aquellas pacientes de cáncer de mama que realmente van a beneficiarse de la quimioterapia y a aquellas cuyo pronóstico no mejora con ella y no la necesitan. ¿Consecuencia? Se evitarán serias secuelas a un gran porcentaje de mujeres que no la requieren. Tests similares existen para cánceres de próstata y pulmón. A la vez, hoy es posible determinar los casos en que la suma de antiguos y nuevos tratamientos es la opción más indicada. Hace varios años, Victoria S., de 34 años, a la que diagnosticaron un cáncer de mama con ganglios afectados, fue una de las primeras beneficiadas. “La biopsia dio un pésimo pronóstico”, nos cuenta. “Una mutación genética hacía que las células de mi tumor produjeran un exceso de proteína HER2. El médico me dijo que este tipo de cánceres (el 25% del total) responden peor a la quimio”, dice. Por suerte, ya había salido Herceptin (trastuzumab), un anticuerpo que bloquea precisamente la acción de la proteína HER2. “En mi caso, me aplicaron Herceptin junto, con radio y quimioterapia. Hoy sigo libre de cáncer. Sé que, pocos años antes, mis probabilidades hubieran sido mucho menores”, asegura.

Luis E., psicólogo malagueño, vivió una experiencia parecida. Cuando le dijeron que padecía leucemia mieloide crónica, creyó escuchar una sentencia de muerte. También él llegó a tiempo para beneficiarse de un nuevo fármaco “diana”, imatinib (Glivec, de Novartis). Antes de que apareciera, el 50% de los pacientes progresaban a estadios avanzados de la enfermedad en apenas tres a cinco años. Hoy, el índice de supervivencia a cinco años con el fármaco es de más del 85%. También aquí, los pacientes que generan resistencia a Glivec (un 10% del total), disponen de alternativas, como Sprycel (Bristol/Myers Squibb) y Tasigna (Novartis).

Pero los cánceres no siempre obedecen a mutaciones. A veces, su causa está en genes no mutados. Los investigadores descubrieron que un gen llamado Brahma estaba silenciado en el 15% de los tumores estudiados (entre ellos, de pulmón, esófago, ovario, vejiga, mama...). Ahora se estudian fármacos capaces de restaurar su acción protectora frente a ellos.

“Y es que la biología del cáncer tiene mil trucos”, señala el dr. Bellmunt. “Por ejemplo, cuando la quimioterapia cierra una vía molecular a un tumor, las células tumorales pueden activar otras diferentes. Las células del cáncer no se sientan a esperar a que las maten; responden con un ballet molecular, intercambiando funciones entre ellas”. “Los oncólogos queremos algo tan efectivo como el test de embarazo para diagnosticar el cáncer, pero tardará en llegar”, señala el dr. Bellmunt. “La buena noticia es que, en el camino emprendido, ya no hay vuelta atrás y que cada hallazgo supone vidas ganadas”.

CUÁLES CONTRIBUYEN A LA ENFERMEDAD

Hasta ahora se habían descrito anomalías en alrededor de 350 genes, pero todavía se desconoce el número real de los que provocan la enfermedad. Algunos son:

Supresores de tumores. Son protectores, controlan el crecimiento celular y reparan el ADN dañado. Cuando sufren mutaciones (comolas delBRCA1, el BRCA2 y el p53), las células crecen sin control y pueden acabar formando tumores. De hecho, enaproximadamente la mitad de los cánceressedetecta ausencia o defectos en el gen p53.

Oncogenes. Convierten una célula sana en cancerosa. Los genes HER2/neuyRASson dos oncogenes comunes.

Genes reparadores de ADN. Reparan errores que se producen en la replicación delADN(copia). Los errores no reparados se convierten en mutaciones, que pueden conducir al cáncer. La mayoría de los cánceres no pueden asociarse a un sólo gen específico. Algunos genes pueden interactuar con otros o con factores externos, del entorno, para permitir el desarrollodeuntumor.

MUTACIONES GENÉTICAS O ADQUIRIDAS

Si la mutación de los genes se transmite de padres a hijos, se denomina como germinal. En este caso, estará presente en todas las células del hijo, incluidas las reproductoras. Este tipo de mutación es responsable de entre un 5%y un 10% de los cánceres.

• La mayoría de los tumores se deben a mutaciones adquiridas. Producidas por agentes del entorno (exposición a radiaciones, agentes químicos, tabaco...), no están presentes en todas las células del organismo y no se transmiten de padres a hijos